Pierwszym krokiem w planie Castro był atak na Kubę z Meksyku z jachtu Granma. Dysydenci wylądowali na wyspie 25 listopada 1956 roku. Zaatakowani przez siły wierne reżimowi zostali rozbici zaraz po wylądowaniu, osiemdziesięciu dwóch partyzantów zginęło lub zostało pojmanych. Uratować zdołało się jedynie dwunastu uczestników potyczki, w tym sam Castro, jego brat Raúl oraz Che – schronili się oni w niedostępnych górach Sierra Maestra.
Rebelianci ukrywali się wśród ubogich rolników. W regionie nie było żadnych szkół, elektryczności, dostępu do opieki zdrowotnej, a ponad czterdzieści procent dorosłych mieszkańców było analfabetami. Guevara koordynował tworzenie fabryk do produkcji materiałów wybuchowych, budowę pieców do wypieku chleba, uczył nowych rekrutów taktyki, organizował naukę czytania i pisania. Co więcej, Guevara ustanowił polowe kliniki medyczne, warsztaty do nauczania i miejscową gazetę. Jako zastępca dowódcy Guevara był szorstki i zdyscyplinowany, jego żołnierze czasami rozstrzeliwali dezerterów, donosicieli i zdrajców. W swoich pamiętnikach Guevara opisał egzekucje na Eutímio Guerra, zdrajcy, który przyjął obietnicę dziesięciu tysięcy pesos za informowanie sił rządowych o pozycjach partyzantów. Choć był wymagający i utrzymywał wśród swoich żołnierzy rygor, partyzanci widzieli w Che rolę dowódcy-nauczyciela. Żołnierze w przerwie między obowiązkami czytali Roberta Louisa Stevensona, Cervantesa i hiszpańskich poetów lirycznych. Partyzanci uczyli niepiśmiennych chłopów, co Guevara określił jako „bitwę przeciwko niewiedzy”.
Guevara uczestniczył w tworzeniu tajnej stacji radiowej Radio Rebelde w lutym 1958 roku, która nadawała wiadomości dla narodu kubańskiego, informując o realnym położeniu Ruchu 26 lipca, i umożliwiała komunikację pomiędzy rosnącą liczbą rebeliantów na całej wyspie. Pod koniec lipca 1958 roku Guevara odegrał kluczową rolę w bitwie pod Las Mercedes, gdy jego oddział powstrzymał natarcie tysiąca pięciuset żołnierzy Batisty. Oddział Che przebył trudną siedmiotygodniową drogę, podczas której udało mu się dotrzeć w okolice Santa Clara. Zdobycie miasta w grudniu 1958 roku otworzyło rebeliantom drogę do Hawany ogarniętej strajkiem generalnym wymierzonym w rząd Bastisty.
1 stycznia 1959, na wieść o tym, że generałowie negocjowali z Che pokój, Fulgencio Batista wsiadł do samolotu w Hawanie i uciekł do Dominikany wraz ze zgromadzonymi trzystu milionami dolarów. 2 stycznia oddziały rebeliantów wkroczyły do stolicy i przyjęły ostateczną kapitulację. Fidel Castro przybył do Hawany sześć dni później. W połowie stycznia 1959 Guevara zamieszkał w letniej willi w Tarara, aby odzyskać siły po ataku astmy. W trakcie urlopu rozpoczął pisanie książek i projektów dotyczących funkcjonowania przyszłej gospodarki Kuby.
W lutym rząd rewolucyjny ogłosił Guevarę „Kubańczykiem z urodzenia” w uznaniu jego roli w zwycięstwie rewolucji. Kiedy Hilda Gadea przybyła na Kubę pod koniec stycznia, Guevara poinformował ją, że jest związany z inną kobietą. W dniu 2 czerwca 1959 roku ożenił się z Aleidą March, z pochodzenia Kubanką, członkinią Ruchu 26 lipca, z którą mieszkał od końca 1958 roku. Do Tarara powrócił w czerwcu w czasie miesiąca miodowego z Aleidą.
Pierwszy poważny kryzys polityczny po rewolucji miał związek ze sporem o karanie urzędników Batisty, którzy dopuścili się represji wobec cywili. Podczas rewolucji wprowadzono prawo karne powszechnie znane jako Ley de la Sierra (ustawa z Sierra). Ustawa ta zezwalała na karę śmierci za najcięższe zbrodnie popełnione przez reżim Batisty i przez rewolucjonistów. W roku 1959 rząd rewolucyjny rozszerzył zastosowanie ustawy na teren całej republiki, ustawa miała dotyczyć zbrodniarzy wojennych. Według kubańskiego Ministerstwa Sprawiedliwości to drugie rozszerzenie zostało poparte przez większość ludności.
Aby wdrożyć część tego planu, Castro mianował Che przewodniczącym więzienia w La Cabana na okres pięciu miesięcy (od 2 stycznia do 12 czerwca 1959). Do więzienia trafiali dezerterzy, zdrajcy, informatorzy reżimu i zbrodniarze wojenni. W niektórych przypadkach karą wydaną przez sąd była śmierć przez rozstrzelanie. Raúl Gómez Treto, starszy radca prawny kubańskiego Ministerstwa Sprawiedliwości, twierdził, że kara śmierci jest uzasadniona w celu zapobieżenia linczom, jakie miały miejsce dwadzieścia lat wcześniej po rebelii przeciw reżimowi Machado. Choć istnieją różne rachunki, szacuje się, że kilkaset osób w tym czasie zostało straconych w całym kraju, liczba wyroków wydanych przez trybunał w La Cabana sięga od 55 do 105.
Jako minister Guevara przeprowadził reformę gruntów rolnych; reforma weszła w życie 17 maja 1959 roku. Ograniczała ona wielkość wszystkich gospodarstw do tysiąca akrów (4,0 km2). Ziemie powyżej tego limitu były rozdawane chłopom małorolnym. Część ziemi trafiała do komun prowadzonych przez samorządy. Prawo zakładało również, że plantacje cukrowe nie mogą być własnością obcokrajowców.
12 czerwca 1959 roku Castro wysłał Che na trzymiesięczne tournee po czternastu krajach (Maroko, Sudan, Egipt, Syria, Pakistan, Indie, Sri Lanka, Birma, Tajlandia, Indonezja, Japonia, Jugosławia, Grecja) i miastach (Singapur oraz Hongkong). Guevara spędził dwanaście dni w Japonii (15-27 lipca), prowadząc negocjacje mające na celu zintensyfikowanie handlu tego kraju z Kubą. Podczas wizyty nie chciał odwiedzić Grobu Nieznanego Żołnierza upamiętniającego żołnierzy zaginionych podczas II wojny światowej, zauważając, że Japończycy podczas wojny mieli „zabić miliony Azjatów”. W zamian udał się do Hiroszimy, gdzie czternaście lat wcześniej amerykańskie wojska zrzuciły bombę atomową. Podczas swojego przemówienia podkreślił rozmiar zbrodni, jakim było zrzucenie bomby na miasto.
Guevara powrócił na Kubę we wrześniu 1959 roku. Rząd kubański dokonywał wówczas głębokiej reformy rolnej. Zaniepokojony reformami dyktator Dominikany Rafael Leonidas Trujillo rozpoczął formowanie międzynarodowego „Antykomunistycznego Legionu Karaibskiego”, który składał się głównie ze zwolenników faszyzującej skrajnej prawicy z Niemiec, Chorwacji i Grecji. Zagrożenie ze strony terrorystów wzrosło, gdy 4 marca 1960 roku dwie potężne eksplozje zatopiły francuski frachtowiec La Coubre, wiozący belgijską amunicję z portu w Antwerpii. W wybuchu zginęło co najmniej siedemdziesiąt sześć osób, a rannych zostało kolejnych kilkaset. Guevara osobiście udzielał pomocy niektórym ofiarom zamachu. Fidel Castro natychmiast oskarżył CIA o „akt terroryzmu”. Pogrzeb ofiar wybuchu odbył się następnego dnia. Podczas mszy żałobnej fotoreporter Alberto Korda zrobił najsłynniejsze zdjęcie Che znane jako Guerrillero Heroico.
Terroryzm zamiast doprowadzić do zaniechania reformy rolnej, przyśpieszył ją. Aby wdrożyć plan reformy, powstała nowa agencja rządowa, Narodowy Instytut Reform Rolnych (INRA). INRA szybko stała się najważniejszym organem zarządzającym w kraju. Pod przywództwem Guevary, jako ministra przemysłu, INRA utworzyła liczącą sto tysięcy osób milicję mającą pomagać rządowi przy dystrybucji gruntów i przy zakładaniu spółdzielni produkcyjnych. Skonfiskowano czterysta osiemdziesiąt tysięcy akrów ziemi należącej do korporacji amerykańskich. Kilka miesięcy później prezydent USA, Dwight D. Eisenhower, w odwecie zmniejszył import kubańskiego cukru.
Kolejnym problemem, jakim zajął się Guevara, była edukacja. Przed rokiem 1959 oficjalny wskaźnik alfabetyzacji dla Kuby wahał się między 60-76%. W rezultacie rząd kubański na żądanie Guevary obwołał rok 1961 „rokiem edukacji” i zmobilizował ponad sto tysięcy wolontariuszy, „brygad czytania i pisania”, które były wysyłane na wieś do budowy szkół, szkolenia nowych nauczycieli i nauczania ubogich chłopów czytania i pisania. W wyniku kampanii ponad siedemset tysięcy dorosłych nauczono czytać i pisać, podnosząc krajowy wskaźnik alfabetyzacji do 96%. Guevara dążył także do ustanowienia powszechnego dostępu do szkolnictwa wyższego. Ogłaszając nowe reformy, Guevara oznajmił zgromadzonym na Uniwersytecie w Las Villas wykładowcom i studentom, że dni, kiedy edukacja była „przywilejem białej klasy średniej”, skończyła się”.
Ponadto Guevara objął stanowisko ministra finansów, a także prezesa banku centralnego. Nominacje te, w połączeniu z jego stanowiskiem ministra przemysłu, stanowiły ukoronowanie jego kariery politycznej. W celu wyeliminowania nierówności społecznych rząd kubański, z Guevarą jako jednym z jego najbardziej prominentnych przedstawicieli, przystąpił do szybkiej transformacji politycznej i ekonomicznej. Znacjonalizowano fabryki, banki i przedsiębiorstwa, rozpoczęto program budowy tanich mieszkań, powszechnego zatrudnienia dla wszystkich Kubańczyków, rozbudowano także opiekę zdrowotną. Za kolejną integralną część umacniania poczucia „jedności między jednostką a masą” Guevara uważał zjawisko wolontariatu. W tym czasie oprócz pracy ministerialnej uczestniczył w pracach na polach trzciny cukrowej i na budowach.
W obliczu utraty komercyjnych połączeń z państwami zachodnimi Guevara próbował zastąpić je bliższymi stosunkami handlowymi z państwami bloku wschodniego, odwiedzając szereg państw komunistycznych i podpisując umowy handlowe. Pod koniec 1960 roku odwiedził Czechosłowację, ZSRR, Koreańską Republikę Ludowo-Demokratyczną, Węgry i Niemiecką Republikę Demokratyczną. W dniu 17 grudnia 1960 roku podpisał kluczową umowę w Berlinie Wschodnim. Porozumienia pomogły do pewnego stopnia gospodarce Kuby, ale skutkowały również większym uzależnieniem gospodarki wyspy od ZSRR i krajów sojuszniczych. W Niemczech Wschodnich Guevara poznał Tamare Bunke (znaną jako „Tania”), która została jego osobistym tłumaczem, a która rok później dołączyła do niego i została zamordowana razem z nim w Boliwii.
W dniu 17 kwietnia 1961 roku tysiąc czterysta kubańskich opozycjonistów wyszkolonych przez CIA do inwazji na Kubę zaatakowało wyspę. Wydarzenie to nazwane zostało inwazją w Zatoce Świń. Guevara nie odgrywał kluczowej roli w obronie wyspy, mimo to historycy są zgodni, że jego działalność w dziedzinie wojskowości w znacznym stopniu zwiększyła zdolności militarne wyspy. W sierpniu 1961, podczas konferencji ekonomicznej Organizacji Państw Amerykańskich w Punta del Este w Urugwaju, Guevara skierował przez Richarda N. Goodwina, młodego sekretarza Białego Domu, podziękowania do prezydenta Johna F. Kennedy’ego. Brzmiały one następująco: „Dzięki za Zatokę Świń. Przed inwazją rewolucja była chwiejna. Teraz jest silniejsza niż kiedykolwiek.
W grudniu 1964 roku Guevara udał się do Nowego Jorku jako szef kubańskiej delegacji w Organizacji Narodów Zjednoczonych. Podczas przemowy skrytykował ONZ za „niezdolność do konfrontacji z brutalną politykę apartheidu” w Afryce Południowej, pytając: „Czy ONZ nie robi nic, aby to powstrzymać?”. Następnie potępił Stany Zjednoczone za politykę wobec czarnoskórej ludności. Guevara zakończył przemowę, nawiązując do cierpienia Indian, określając ich jako „rodzina dwustu milionów braci, którzy cierpią te same nieszczęścia”. Podczas jego wizyty w Nowym Jorku doszło do dwóch nieudanych prób zamachu, pierwszym z zamachowców była Molly Gonzales, która próbowała przebić się do Che z siedmiocalowym nożem myśliwskim, drugim Guillermo Novo, który wystrzelił z bazooki w kierunku siedziby ONZ, jednak pocisk spadł do East River blisko dwieście metrów od budynku. Che skomentował incydenty, twierdząc, że „lepiej jest być zabity przez kobietę z nożem niż przez mężczyznę z bronią”. Podczas pobytu w Nowym Jorku pojawił się w wiadomościach CBS Sunday i spotkał się z wieloma ludźmi, w tym z amerykańskim senatorem Eugene McCarthy’m.
W dniu 17 grudnia Guevara wyjechał do Paryża, skąd wyruszył w podróż po świecie, obejmującą m.in. Chińską Republikę Ludową, KRLD, Zjednoczoną Republikę Arabską, Egipt, Algierię, Ghanę, Gwineę, Mali, Dahomej, Kongo-Brazzaville i Tanzanię, z przystankami w Irlandii i Pradze. W Algierze (24 lutego 1965 roku) Guevara na seminarium gospodarczym solidarności afroazjatyckiej wygłosił ostatnie przemówienie na arenie międzynarodowej. Mówił o moralnym obowiązku krajów socjalistycznych, oskarżając je o milczący współudział z krajami zachodnimi w eksploatacji państw trzeciego świata, ostro skrytykował politykę ZSRR.
